日前，郑州大学第一附属医院张毅教授团队在结直肠癌肿瘤免疫微环境的研究和免疫治疗新靶点方面取得新进展，相关研究结果分别以论文形式在肿瘤免疫领域国际权威期刊《Journal of Hematology & Oncology》和《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表，通讯作者为张毅教授，郑州大学第一附属医院为独立作者单位。该研究由张毅教授承担的国家自然科学基金联合重点和重大研究计划项目资助。
发表于《Journal of Hematology & Oncology》的研究成果为论文《Th17 cells inhibit CD8+ T cell migration by systematically downregulating CXCR3 expression via IL-17A/STAT3 in advanced-stage colorectal cancer patients》，第一作者为王丹博士。近年来免疫治疗在肿瘤的治疗中取得了很好的临床效果，而免疫细胞是消灭肿瘤的主要手段，其中在肿瘤生长的环境即肿瘤微环境中的CD8+ T细胞是最重要的肿瘤细胞杀手。该研究发现了晚期结直肠癌患者肿瘤微环境中的CD8+T细胞明显减少，利用生物信息学方法、测序、多因子筛选和转录因子芯片等技术手段，在患者的临床标本以及细胞水平和动物实验中研究发现，晚期结直肠癌通过降低外周血中CD8+ T细胞表面的一种可以促使其向肿瘤微环境趋化的关键信号分子CXCR3的表达，从而阻断了CD8+ T细胞向肿瘤部位的聚集，减低免疫系统攻击肿瘤的能力，该研究发现了相关的关键调控机制和潜在的免疫治疗靶点。为提高结直肠癌免疫治疗效果提供了新的靶点和思路。
发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的研究成果为论文《Colorectal cancer cell-derived CCL20 recruits regulatory T cells to promote chemoresistance via FOXO1/CEBPB/NF-kappaB signaling》，第一作者及共同第一作者为王丹博士和杨黎教授。化疗耐药一直是肿瘤临床治疗面临的重大困扰之一。该研究通过高通量筛选FOLFOX方案治疗后的发生耐药的结直肠癌患者与治疗敏感患者的血清趋化因子谱，发现发生耐药的患者血清中趋化因子CCL20（另一种信息素，可趋化、富集免疫调节性细胞）显著升高。研究团队通过获取新辅助化疗耐药与敏感患者的肿瘤组织进行进一步的系统性筛选，发现CCL20在新辅助化疗耐药患者肿瘤组织中也呈表达升高趋势，提示CCL20可能在耐药过程中发挥关键作用。另外，该研究还深入探讨了结直肠癌患者对FOLFOX方案产生耐药的机制，发现：氟尿嘧啶可通过活化FOXO1/CEBPB信号通路，诱导肿瘤细胞分泌CCL20，进一步招募免疫调节性T细胞，形成免疫抑制性微环境，进而引发耐药的产生。本研究结果提示，靶向CCL20有可能有效逆转氟尿嘧啶耐药，为提高结直肠癌化疗敏感性提供新的治疗思路。
两项研究均利用多种研究手段，从不同层次研究趋化因子及其受体影响结直肠癌患者产生化疗耐药及免疫治疗疗效的内在机制。剖析了肿瘤免疫微环境对肿瘤治疗的影响，寻求打破免疫抑制，逆转冷肿瘤微环境的方法，探索有效治疗结直肠癌的靶点，为结直肠肿瘤患者的临床治疗提供新的思路。
论文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31395078/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32503584/
