炎症性肠病（IBD）是一种无法根治的慢性肠道炎症性疾病，近年来发病率呈现持续、快速增长的趋势，但其发病机制仍未明确，缺乏有效治疗药物。氧化应激是IBD患者肠道炎症组织的常见病理特征，可被多种环境风险因素激活。尽管氧化应激与IBD发病机制之间的关联逐渐被认识，但它是否为IBD发生的关键驱动因素尚不清楚。

近日，天健先进生物医学实验室于政权团队和合作者在国际知名学术期刊PNAS上在线发表了题为“Excessive nucleic acid R-loops induce mitochondria-dependent epithelial cell necroptosis and drive spontaneous intestinal inflammation” 的研究论文，发现氧化应激会诱发核RNA/DNA结合蛋白TDP-43的错误定位而引起R-loop的过度积累，通过激活NAD⁺耗竭导致的线粒体依赖性肠道上皮细胞坏死性凋亡来驱动自发性肠道炎症的分子机制。

研究者发现氧化应激在IBD患者的肠道炎症组织中显著激活，并导致TDP-43从细胞核向细胞质的转运和TDP-43表达水平的降低。通过诱导性TDP-43敲除小鼠破坏其核定位和RNA加工的功能，发现TDP-43错误定位诱导了肠上皮细胞的坏死性凋亡，引起自发性肠道炎症。在机制上，TDP-43的核内缺失导致R-loop的过度积累，从而引发DNA损伤和基因组不稳定，进一步诱导PARP1的过度活化，随后导致NAD⁺耗竭和ATP缺失，进而诱发肠上皮细胞中线粒体依赖性坏死性凋亡。尤其重要的是，在补充NAD⁺或NMN恢复上皮细胞的NAD⁺水平，以及抑制线粒体中的α-酮戊二酸双加氧酶ALKBH7后，能够挽救TDP-43敲除所诱导的细胞死亡和肠道炎症。进而，在IBD患者的临床样本中，发现TDP-43出核与DNA损伤和坏死性凋亡呈显著的相关性。综上，该研究揭示出氧化应激诱导的肠上皮细胞坏死性凋亡在肠道炎症发生中发挥关键作用，并发现补充NAD⁺或NMN是潜在的治疗IBD的有效干预策略。

该团队的杨旭博士、李贵林博士为该论文的共同第一作者，于政权教授、中国农业大学吕聪副教授和中南大学湘雅医院刘小伟教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金和中国博士后科学基金的经费支持。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2307395120