胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成年人中最常见和最致命的胶质瘤类型，患者平均生存期14.6个月，5年生存率不足5%，死亡率位居恶性肿瘤前列。胶质瘤至今尚无有效防治药物。《Science》曾撰文指出“炎症是所有慢性疾病的主要原因”，炎症与癌症的发生发展密切相关，炎癌转化已得到公认，但已有抗炎药物对癌症基本无效。究其原因，可能与炎症中尚有未被发现的新靶点有关。因此，进一步探讨胶质瘤的发病机制、发现新的防治靶点并开发有效防治药物至关重要。
近日，郑州大学基础医学院乔海灵教授团队在《AdvancedScience》杂志在线发表了题为“Identification ofcytochrome P450 2E1 as a novel target in glioma and development of its inhibitor as an anti-tumor agent”的研究成果。该项工作发现，胶质瘤患者瘤旁组织细胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1,CYP2E1）表达明显增高，并与病理分型有关；大鼠体内CYP2E1先天活性与胶质瘤发生发展呈现因果关系，小鼠敲除Cyp2e1后可明显抑制脑原位移植瘤增殖；并且CYP2E1与炎症反应有关。提示CYP2E1是胶质瘤防治中炎症的新靶点。在此基础上，发现并合成了CYP2E1的小分子抑制剂Q11，证明Q11与CYP2E1的亲和力强，选择特异性高，体内抑制作用可达85%以上；动物灌胃后生物利用度高，药动学特性好。采用大、小鼠及裸鼠等3种原位移植瘤模型证明，Q11可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺。Q11抗肿瘤机制并非直接抑制或杀灭肿瘤细胞，而是通过调控小胶质细胞的重编程而改善肿瘤炎症微环境，发挥抗肿瘤作用。Q11调控小胶质细胞重编程机制与PPAR-γ介导的STAT-1和NF-κB通路激活以及STAT-3和STAT-6通路抑制有关。该项目揭示了胶质瘤新的发病机制，发现了新的防治靶点，并开发了新的有效候选防治药物，这对开发抗炎抗肿瘤药物并开辟肿瘤抗炎新疗法具有十分积极的意义。
乔海灵教授为该文章的通讯作者，郑州大学为唯一通讯作者单位，博士研究生胡桂明和博士后方艳为论文共同第一作者。本研究项目得到了国家自然科学基金、郑州市科技重大科技创新专项、以及河南省重点科技攻关项目等的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202301096
