近日，董子钢教授团队在食管癌的病因、发病机制研究方面取得新进展。该研究发现慢性压力促进食管鳞癌发生和发展的机制，慢性压力通过释放皮质醇激活 GCR-HMGB2-LDLR轴，引起胆固醇代谢异常，促进食管鳞癌发生和发展。相关研究成果以“Chronic stress-induced cholesterol metabolism abnormalities promote ESCC tumorigenesis and predict neoadjuvant therapy response”为题发表在国际顶尖综合性期刊《PNAS》上。

食管癌作为全球范围内广泛存在的恶性消化道肿瘤，其中食管鳞状细胞癌占据约90%的比例，是食管癌的主要病理类型。食管鳞癌的发病风险与多种因素紧密相关，包括食管癌患者不良生活习惯（吸烟、酗酒、频繁摄入高温饮食等）、营养失衡以及遗传易感性等。慢性压力作为损害个体健康的重大负面因素，其影响范围广泛，不仅涉及睡眠障碍、胃肠道功能失调及焦虑情绪，还显著增加了精神健康问题及恶性肿瘤的发病风险。

本研究深入探讨了慢性压力促进 ESCC发生和发展进程中的关键作用机制。具体而言，成功构建了慢性压力联合4NQO诱导的食管癌小鼠模型，利用该模型的食管组织进行蛋白质组学测序，筛选出慢性压力促进食管癌的发展的关键分子HMGB2。此外观察到慢性压力能够激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，进而刺激肾上腺释放皮质醇。皮质醇进入细胞后，结合并激活GCR，触发GCR从细胞质向细胞核的转位。在细胞核内，激活的GCR特异性地结合至HMGB2的启动子区域，显著增强HMGB2的转录活性。HMGB2作为转录调控因子，与转录因子SREBP1结合，共同促进LDLR的转录，增强了L DL的摄取，导致胆固醇代谢紊乱，最终促进了ESCC的进展。本课题还收集了相关临床病例进一步验证这一分子机制。本课题阐明了皮质醇-GCR-HMGB2-LDLR轴在慢性压力促进ESCC发生与发展中的核心促进效应，为探索ESCC的预防性策略及治疗新途径提供了重要的理论依据与潜在靶点。

机制图：慢性压力通过释放皮质醇激活 GCR-HMGB2-LDLR轴，导致胆固醇代谢异常，促进ESCC的发生和发展。

郑州大学/中美（河南）荷美尔肿瘤研究院董子钢教授和郑州大学附属肿瘤医院赵四敏副教授为该文章的共同通讯作者，博士研究生王婷和王翔宇为论文的共同第一作者。该研究成果由国家自然科学基金、河南省重大科技专项和中原学者项目资助，由郑州大学、天健先进生物医学实验室和中美（河南）荷美尔肿瘤研究院共同完成。

文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2415042122