近日，天健先进生物医学实验室临床PI、郑州大学第一附属医院肾脏内科医学部刘章锁教授/冯其副研究员团队在Advanced Science在线发表了题为“CNPY2 Aggravates Renal Tubular Cell Ferroptosis in Diabetic Nephropathy by Regulating PERK/ATF4/CHAC1 Pathway and MAM Integrity”的研究成果，首次揭示CNPY2调控肾小管上皮细胞铁死亡并促进糖尿病肾病进展的分子机制，为糖尿病肾病的防治提供新靶点。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的一种常见的微血管并发症，发病机制复杂，尚无有效治疗手段。尽管多项研究表明肾小管上皮细胞铁死亡是促进DN进展的关键因素，但具体发生机制不明。该团队前期研究（Advanced Science, 2024）发现抑制铁死亡能有效改善db/db小鼠肾损伤进展。近年来，越来越多的证据表明内质网应激（ERS）、线粒体相关内质网膜（MAM）结构和功能异常参与调控铁死亡，但尚不清楚ERS和MAM是否参与肾小管上皮细胞铁死亡和DN进展。CNPY2是一种定位在内质网上的蛋白，是ERS中重要的调控因子，参与癌症、心血管疾病等慢性病的发生发展，但其在DN发病机制中的具体作用尚不清楚。

本研究发现CNPY2在DN患者、db/db小鼠肾小管中显著高表达并伴随ERS增强；下调CNPY2的表达可抑制ERS，减轻db/db小鼠肾小管上皮细胞铁死亡并促进MAM形成；过表达CNPY2则能通过促进肾小管上皮细胞铁死亡，抑制MAM形成，促进DN肾损伤进展。从机制上证实，CNPY2通过抑制MAM完整性并激活PERK/ATF4/CHAC1内质网应激通路促进肾小管上皮细胞铁死亡进而加剧DN肾损伤进展。

综上，该研究首次揭示了CNPY2调控肾小管上皮细胞铁死亡促进糖尿病肾病进展的关键作用，并阐明了其通过调控MAM和内质网应激促进铁死亡的具体分子机制，为糖尿病肾病的防治提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

郑州大学第一附属医院博士研究生陈静芳为该论文的第一作者，刘章锁教授和冯其副研究员为该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、天健先进生物医学实验室自主立项项目、河南省青年人才托举工程项目、河南省卫健委优青人才项目等课题经费支持。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202416441