感染与免疫研究所是由肝病研究所、神经免疫学研究室、微生物免疫研究室于2020年6月合并后成立。肝病研究所原名“肝炎研究室、肝病研究室”, 始建于70年代初期,2015年更名为肝病研究所。主要进行病毒性肝炎及肝病的基础和临床研究,早在80年代早期即建立了分子生物学实验室和单克隆抗体研究实验室,首次在国内建立丁型肝炎病毒感染土拨鼠的实验动物模型,并用其生物材料研制了丁型肝炎病毒的系列诊断试剂盒, 研制的丙型肝炎抗体检测试剂曾获得国家卫生部批准的生产文号,在国内在病毒性肝炎的诊断和治疗领域具有较大的学术影响,其肝脏病学科是河南省医学重点学科。神经免疫学研究室成立于2014年,前身是2006年成立的神经免疫(重症肌无力)课题组。拥有河南省免疫学会命名的第一个专业研究实验室“神经免疫学实验室”,2012年7月获得郑州市科技局资助,成立了“郑州市神经免疫学重点实验室”。神经免疫学科是我院新兴学科,先后确诊了我省首例抗NMDAR脑炎和抗GABABR脑炎;研制了AQP4、LRP4新方法;发现了一批MG胸腺组织差异表达蛋白和基因;总结了我国LRP-MG临床特点,为MG防治方案制定提供依据。这些成就奠定了该学科在国内的领先地位。微生物免疫研究室始建于70年代初期,研究涵盖了肿瘤免疫、微生物免疫以及肠道菌群与健康等多个方向。先后获得省卫生厅“河南省胃肠道病学特色专科”,“肠道微生态与抗感染免疫-河南省医学重点培育学科”。
感染与免疫学科是我院三大重点学科之一。
一、肝病研究方向
(一) 肝病基础和新药临床研究:
自上世纪70年代初开始进行病毒性肝炎及肝病的基础和临床研究。以乙型肝炎发病机理及治疗为中心开展了广泛深入研究,在国内病毒性肝炎的诊断和治疗领域具有较高的学术水平。曾先后承担和参加国家六五、七五攻关项目、国家自然基金、国家科技传染病重大专项、卫生部科研基金项目和河南省科技攻关项目50余项,获省厅级以上科技成果奖50余项,其中国家十大科技成果奖1项。肝脏病学科是河南省医学重点学科之一;肝病药理实验室是河南省省级重点实验室,为病毒性肝炎及肝癌等肝病药物的基础和临床研究提供了技术平台。
我院1983年即被卫生部首批批准为“国家肝病药物临床研究基地”,2004年又被国家食品药品监督管理局(SFDA)重新确认。我院是河南省唯一一所具有“国家药物临床研究基地”的省属科研机构,也是全国仅有的4家国家肝病药物临床研究基地之一。2005年GCP考核检查我院基地获全省化药基地总分第1名。基地批准以来,学科带头人买凯研究员、熊诗松研究员、孙爱民副主任医师等曾率领临床研究团队共承担国外进口新药评价及国内新药研究26项,其中我院作为负责单位9项,现正在进行2项。新药临床研究工作多次受到卫生部及SFDA考核专家组的高度评价。例如:我们已经完成研究的国际多中心项目"恩替卡韦Ⅱ/Ⅲ期临床试验的慢性乙肝感染患者中恩替卡韦(BMS-200475)安全性和抗病毒活性的开放研究(AI463-050)"和“阿德福韦酯片Ⅱ期临床试验”;国际多中心项目 “在慢性乙肝感染者中恩替卡韦Ⅳ期临床试验及应用核苷(酸)类药物单药治疗长期结果的随机观察性研究(AI463-080)”。近期与南方医科大学合作,参与了十二五重大专项的部分工作以及肝病药物临床研究的工作。我们在新药临床观察研究中积累了较丰富的经验,有大量乙肝病人资源可用来进行临床研究。
积极开展miR-122对HBV复制调控机理的基础研究。miR-122是肝脏特异性miRNA, 其表达量占肝脏中所有miRNA 的70%以上,与肝炎病毒的复制、胆固醇的代谢, 以及肝癌的发生相关,参与乙型肝炎病毒(HBV)基因的复制和表达调控。我们拟通过构建miR-122 表达载体,转染肝癌细胞系研究其研究其对HBV复制的调控机制。
(二)肝癌相关基因研究:
FATE/BJ-HCC-2是采用生物信息学方法发现的一种新的肿瘤-睾丸抗原(cancer testis antigen,CTA)基因。我们建立了稳定表达FATE/BJ-HCC-2的肝癌细胞系单克隆细胞株。前期研究结果显示,FATE/BJ-HCC-2基因的表达具有促进细胞增殖能力并提示FATE/BJ-HCC-2表达可能在肿瘤细胞的生长及转移过程中起重要作用。FATE/BJ-HCC-2表达影响了肝癌细胞的细胞骨架及转移相关基因蛋白的表达,为其增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力提供分子机制假说。该研究对于揭示FATE/BJ-HCC-2的生物学功能及肿瘤发病机理具有重要意义。该项目获得国家自然基金和河南省科技厅项目资助。
(三)肿瘤相关抗原抗体系统在肿瘤早期诊断的研究:
肿瘤相关抗原抗体学术团队一致致力于人类肿瘤早期免疫诊断标志物的分子生物学和免疫学研究, 尤其对肿瘤相关抗原(TAA)和抗-TAA抗体作为肿瘤早期诊断标志物进行了系统和深入的探索和研究。该团队带头人是该研究领域国际公认的开拓者和领先研究者之一,在国际有影响力的杂志上发表高水平学术论文100余篇,并已经获得大量可靠的实验室和临床数据。利用现代免疫学和分子生物学等技术手段,在肿瘤相关抗原自身抗体作为肿瘤标志物的关键技术研究方面取得重大突破。完成了河南省5种常见恶性肿瘤(肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌)诊断的肿瘤相关抗原自身抗体组合的设计和评价,应用定制蛋白芯片对500多例常见恶性肿瘤血清进行肿瘤相关抗原自身抗体的筛选,并经过两阶段大样本量(2200多例)验证,最终构建出每种肿瘤特异的自身抗体组合,诊断特异度可达90%,准确率可达80%以上。今后的工作重点是不断发现新的肿瘤标志物加入这些组合中,进一步提高特定肿瘤的诊断灵敏度和特异度,从而为临床肿瘤诊断提供更加可靠的简便易行的辅助诊断技术。该项研究获得河南省重大科技专项和国家科技部传染病重大专项资助。
(四)门诊及生化免疫等科技服务:
我所设立了病毒性肝炎等肝病咨询门诊和随访门诊,特别是对乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝及肝硬化患者进行门诊随访和治疗,提高患者生存和生活质量。建立肝病患者医疗档案,并可为符合入组条件的患者提供参加临床试验以及获得免费抗病毒等国际最新药物的机会。已参加多项国内外多中心病毒性肝炎的临床研究。门诊星期一~星期五上午安排专家应诊。设立的生化免疫室和PCR实验室针对病毒性肝炎等肝病开展肝功能生化指标、免疫学指标及病毒基因定量检测。
二、神经免疫学研究方向
随着我国国民经济的持续高速发展,深刻的社会变化改变了危害我国人民生命健康的疾病构成。自身免疫性疾病已经和重大传染性疾病、慢性非传染性疾病、肿瘤共同成为危害我国国民健康的主要问题。神经免疫性疾病是新认识的、有望短期内取得诊治突破的、重要的自身免疫性疾病,也是继脑血管性疾病之后,发病率、患病率均居于第二位的神经科诊治疾病,严重影响患者生活质量,威胁患者的生命安全。这类疾病的自身抗原、靶蛋白的组织定位以及与产生的神经症状相关性等重要指标,关系到对患者的正确诊断和合理治疗,急需在自身抗原识别与自身抗体检测方面取得突破。
我院的神经免疫学学科就是在这种背景下应运而生。“破茧而出”的那一刻,该学科就面向国际科技前沿确立发展目标,主要开展神经免疫性疾病的致病机理研究、快速诊断试剂研发和临床疗效实验评估,形成新知识、新思路、新方法、新途径,为神经免疫性疾病的诊疗提供关键技术和解决方案。
沿着这一发展理念,我院神经免疫学科实现了从无到有,从弱到强的转变。2011年9月该学科被推选为河南省卫生厅医学重点(培育)学科,2015年被河南省科技厅授予“河南省神经免疫性疾病基础与临床应用创新团队”。学科带头人高峰研究员率领创新团队先后承担和参与了国家重大科技专项、国家自然科学基金、河南省重大科技专项等多个项目。在这些项目支持下,采用细胞芯片技术,确诊了我省首例抗NMDA受体脑炎和首例抗GABAB受体脑炎;攻克了双色间接免疫荧光法测定AQP4抗体关键技术;建立了完善的重症肌无力实验室诊断诊断方法。研究成果先后获得河南省科技进步奖贰等奖2项,厅局级科技成果6项,申请专利一项。近五年,在European Journal of Neurology、muscle & nerve、Brain等SCI期刊,以及中华系列杂志等发表学术论文30余篇,出版专著1部。研究成果转化为临床提供近90项神经免疫检测服务,并先后与郑州金域医学检验中心、武汉康圣达医学检验所有限公司、郑州海普检验所、河北健海医学检验实验室等国内知名医学检验机构合作开展科研项目及提供技术支持。
展望未来,神经免疫学学科发展主要有三大任务,即新品研发、免疫检测和人才培养。新品研发是发现、鉴定一批新的神经免疫性疾病特异性靶蛋白,制备相应的体外诊断检测试剂;免疫检测是将以已经研发成功的检测技术,用于自身免疫性脑炎、重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、神经免疫损伤、副肿瘤综合征、周围神经病、肌炎等神经免疫性疾病实验诊断,经过临床评估、技术优化,为该类疾病诊疗服务。人才培养主要包括创新团队成员和研究生培养,创新团队成员掌握神经免疫学研究前沿进展,提高独立从事科研的能力。研究生主要掌握神经免疫学基础理论和实验操作技术。
神经免疫性疾病是能够引起神经系统组织和组成成分诱导免疫应答的一系列疾病。较为常见的神经免疫性疾病依据病变部位的不同分为以下三种,一是中枢神经免疫病,主要指多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)和自身免疫性脑炎(AE)等;二是周围神经免疫病,主要指多发性神经根神经病又称急性感染性多发性神经根神经炎(AIDP),如格林-巴利综合征(GBS),病变主要侵犯脊神经根、脊神经和颅神经等,临床特点为急性或亚急性对称性弛缓性肢体瘫痪;三是神经肌肉接头病(NMJ),如重症肌无力(myasthenia gravis, MG)、肌无力综合征等。由于其存在的疾病异质性,患者个体差异性较大,患者多需终身服药,病程长,且病情反复等特点,针对个体化的治疗是未来神经免疫性疾病诊疗的趋势。
三、微生物免疫研究方向
微生物免疫研究室始建于70年代初期,由蔡访勤研究员创立,主要开展了气管炎免疫防治和肿瘤免疫研究,80年代初期由蔡访勤研究员和罗予研究员建立无芽孢厌氧菌检测新技术,在之后几十年中,河南省医药科学研究院免疫学研究涵盖肿瘤免疫、微生物免疫、神经免疫、以及肠道菌群与健康等多个方向。先后进行了肠道微生态与防癌,双歧杆菌调节机体肠道菌群和免疫刺激作用的研究。
在上世纪80年代,蔡访勤研究员在国内首次提出微生态的概念,比国际上目前风行的大菌群大健康研究早了近二十年。研究室曾先后获得国家自然科学基金,河南省科技厅、卫生厅及教育厅等多个项目的资助。研究室研究成果获得河南省科技进步奖贰等奖3项,河南省医药卫生科技成果奖8项,国家发明和实用新型专利4项,在国内外学术刊物上发表论文近100篇。先后获得省卫生厅“河南省胃肠道病学特色专科”,“肠道微生态与抗感染免疫-河南省医学重点培育学科”,是中华预防医学会微生态专业委员会会员单位,河南省预防医学会微生态学专业学会挂靠单位及学会主任委员所在单位。目前主要研究方向为:重要病原菌在感染、致病、适应和调节宿主免疫应答、耐药发生等过程的分子机制,以及病原菌、人体微生物组与宿主之间的互作调控机制。致力于取得病原菌致病和耐药机理研究突破,并发现病原菌诊断与治疗潜在新型药物靶标。
四、病毒结构细胞生物学与先天免疫研究方向
新冠病毒是携带正链RNA基因组冠状病毒的最新全球爆发性病原微生物。 在中国新冠肺炎疫情得到及时控制之后, 其在世界范围的持续流行与不断爆发,将在未来数年内, 给世界经济贸易以及中国国民经济的持续发展及人民的身体健康带来极大的损害与威胁。 针对新冠病毒的疫苗及特效药物发展缓慢, 其根本原因是人类对冠状病毒侵入人体细胞, 在细胞内快速繁殖, 以及基因组正确包裹形成新的病毒颗粒离开入侵细胞的细胞生物学过程与分子机制知之甚少。 无法通过特异性靶向性强的策略, 开发有效疫苗及药物。为了适时回应这一严峻挑战,我们研究所在2020年疫情发生的早期,主导参与了冠状病毒在宿主细胞内包装基因组并逃逸细胞的机制研究,合作参与科技部紧急立项的国家重点研发计划重点专项,并在今后数年内将以冠状病毒的结构组装与细胞内活动为主要关注方向,协同创新,取得系列国际一流研究成果,为新冠病毒以及其他无法预知的冠状病毒的及时防控, 提供科学依据和实践指导。
除疫苗与治疗性抗体之外, 固有免疫是生物机体应对外界环境中以及体内共存微生物的第一道免疫屏障。固有免疫的活性,以及其在体内的记忆机制, 与不同个体对新型病毒的差异性相应,以及病毒对不同人群的差异性杀伤有关。 虽然它在抗感染方面起着极其重要的作用,目前固有免疫仍是尚未发展成熟的新兴学科。而固有免疫的先天性或获得性异常,与大量人类疾病有关,如哮喘、肺囊性纤维化、慢性呼吸道感染、慢性肠炎及其复杂的并发病症等等。自2020年起, 我所将开展固有免疫系统关键组成部分—炎性小体的分子免疫识别及调控机制研究。对于固有免疫系统重要组成部分的炎性小体开展分子成像、细胞生物学及模式生物学研究,力图在短期内使针对固有免疫核心分子机制的研究达到国际一流水平。并通过在果蝇模式生物中对固有免疫记忆的模拟,研究其代谢与表观遗传机制固有免疫记忆的表观遗传学表现、分子形成机制以及在感染性疾病中的重要作用机制,从单细胞、单基因水平追溯免疫耐受及训练免疫发生的分子进程。
五、所务会成员
所 长:彭 颖
副所长:杨小昂 吕 杰 周火祥