日前，郑州大学医学科学院细胞信号与蛋白质组学研究中心杨召辉课题组与中国科学院昆明动物研究所、西藏大学等多家单位合作，首次揭示藏族人群适应高原强紫外线的遗传机制。该研究成果以题为“Genetic adaptation of skin pigmentation in highland Tibetans”的论文发表在国际顶级期刊《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上（https://doi.org/10.1073/pnas.2200421119）。以上研究成果得到了国家超级计算郑州中心“嵩山”超级计算机的强大算力支持和协助，课题组使用先进计算平台对全基因组、转录组数据进行了候选基因分析、筛选。该论文的第一作者为杨召辉博士，共同第一作者为白彩娟、蒲有伟、孔庆宏和郭永博，通讯作者为宿兵研究员、杨召辉博士和祁学斌博士，国家超级计算郑州中心郭恒亮教授为作者之一。

在现代人群的表型多样性中，肤色是最显著的表型特征，也是人类表型研究的热点。人类肤色的变化与紫外线等环境因素密切相关。海拔4500m的青藏高原辐射强度15.37 W/m2，高于同纬度的低海拔地区两倍以上，甚至高于东南亚热带地区（例如，柬埔寨13.45 W/m2）。强烈的紫外辐射分布不均很可能导致了人体内的黑色素的种类和数量差异，造就了藏族人群拥有较深的原肤色（例如腋下和臀部肤色）以及继发性肤色（例如手背肤色）。因此，世居高原的藏族人群是研究人类如何适应极端紫外环境的理想人群，但强紫外刺激下的深肤色是否可以遗传及其适应的遗传机制仍然是未解之谜。

据悉，研究团队通过对藏族群体全基因组数据的分析发现了一个色素基因GNPAT在藏族人群中存在很强的正向选择信号。位于该基因intron 2的一个增强子调控元件rs75356281发生了点突变，其衍生等位基因频率在藏族人群中高达58%，而在世界其他人群中的比例仅为0-18%，这暗示了长期的自然选择导致了该突变在藏族人群中的富集。遗传相关性分析的结果显示，rs75356281在藏族人群中与原肤色（臀部）和继发性肤色（手背）均存在显著的相关性，进一步通过体外细胞功能实验证实该突变导致了转录因子结合的改变和增强子活性的改变。尤其是在实验室定量紫外照射下，rs75356281衍生等位基因对紫外照射的响应明显高于祖先型等位基因。研究团队运用CRISPR-Cas9基因编辑技术，产生了携带rs75356281衍生等位基因的细胞系，在UVB处理下，携带rs75356281衍生等位基因的细胞系的转录组发生了明显改变，导致1399个基因的表达发生了变化，显著高于未照射状态下的基因改变（仅74个基因表达改变）。进一步研究UVB照射下差异基因的互作发现，GNPAT可能是通过过氧化物酶体中的CAT和ACAA1与其他色素基因的协同作用，最终提高藏族人群的晒黑能力和黑色素的产生。

综上，他们认为在自然选择的作用下，GNPAT基因在藏族人群中发生了适应性突变的富集。这个适应性突变导致藏族人群黑色素合成能力的增强和肤色变深（包括原肤色和继发肤色）。特别是在紫外照射条件下，藏族人群的晒黑能力显著增强，以适应高原上的强紫外辐射。

该研究得到了国家自然科学基金委、中科院先导专项、河南省科技厅、郑州大学以及遗传资源与进化国家重点实验室的资助和国家超级计算郑州中心的大力支持。