近日，郑州大学基础医学院王建课题组联合华大生命科学研究院，利用单细胞转录组和时空组学技术Stereo-seq，成功绘制了全球首个小鼠脑出血模型脑组织的单细胞分辨率“时空图谱”，首次揭示了血肿及其周边呈现空间梯度分布的基因表达模式，并在脑出血后远端脑区检测到静息态神经干细胞向活化状态转换的特征基因。这些发现为深入理解脑出血后的局部和全局反应提供了宝贵的资源，为脑出血时空动态病理过程的理解提供了新的视角和方向，有望助力临床上该疾病的早期诊断与治疗。
脑出血是一种死亡率和致残率均较高的脑血管急症。目前临床常用的血肿微创清除术可能改善部分患者的预后，但大多数患者的功能预后较差。由于脑出血引发的原发性与继发性损伤机制复杂，涉及多细胞类型间的广泛相互作用。现有研究多集中在单一分子层面，难以系统阐释出血后细胞间及分子层级的时空动态变化。
研究团队构建了胶原酶诱导的小鼠脑出血模型，利用空间转录组Stereo-seq技术获取了来自3,342,277个细胞的空间转录组数据，覆盖脑出血后的8个关键时间点，系统绘制了脑组织中细胞类型的时空反应图谱。生物信息学分析识别出26种主要细胞类型，又进一步划分为47个神经元亚类，28个胶质细胞亚类，7个免疫细胞亚类及17个血管相关细胞亚类等。
本研究鉴定出17种在受损半球显著富集的“脑出血相关细胞亚群”，并且发现在脑出血后1天内，血肿中心神经元死亡，星形胶质细胞（AC_6）、少突胶质细胞（OLG_6、OLG_8）和小胶质细胞（MGL_3、MGL_5）在血肿周围区域明显聚集。脑出血后3天，AC_6在病灶区域富集。脑出血后第7天起，AC_6和OLG_6共同在出血边界形成典型的“胶质瘢痕”，出血核心区域则以巨噬细胞（MAC_1、MAC_2）为主。值得关注的是，在脑出血后第7天，病灶区域逐渐形成相对封闭的空间结构，伴随着多种功能基因分别在血肿中心、病灶外围及病灶边缘的空间梯度表达，表明第7天是脑出血后“清除-修复”机制启动的关键时间窗口。
为验证上述发现的可重复性，研究人员还构建了自体血诱导的脑出血小鼠模型，发现两种模型在脑组织病理表现和关键基因表达上高度一致的同时存在模型特异性的变化。另外，本项目还进一步通过人类尸检脑组织样本验证，发现星形胶质细胞中Ptx3和Tgm1表达均显著上调。然而与小鼠模型不同的是，尸检脑组织样本中补体C3在急性期显著上调，提示人类脑出血后的脑组织损伤节律可能更为急促。
相关研究成果以“Spatiotemporal transcriptomic maps of mouse intracerebral hemorrhage at single-cell resolution”为题发表在Cell子刊Neuron（中科院一区Top期刊）上。郑州大学王建教授、华大生命科学研究院刘龙奇教授和王明月博士、瑞典卡罗林斯卡医学院Jan Mulder教授、郑州大学陈雪梅教授以及瑞典哥德堡大学Milos Pekny教授为文章的共同通讯作者；华大生命科学研究院博士研究生向蓉、郑州大学王君敏副教授、华大生命科学研究院博士研究生陈展、郑州大学基础医学院博士研究生陶津和彭勤峰为本文共同第一作者。该研究成果得到国家自然科学基金，国家重点科技发展计划等项目的资助。由郑州大学基础医学院王建教授课题组及华大生命科学研究院共同完成。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.04.026
